Polk vyrůstal na otcově plantáži v Tennessee a v roce 1818 absolvoval s vyznamenáním Univerzitu Severní Karolíny. Začínal jako právník, brzy se však stal politickým žákem Andrewa Jacksona. Po mandátu v zákonodárném sboru Tennessee usedl do Sněmovny reprezentantů (1825–1839), kde byl od roku 1835 do 1839 jejím předsedou, a následně guvernérem Tennessee (1839–1841). Přestože byl považován za „černého koně“, v roce 1844 vyhrál prezidentské volby i díky podpoře stárnoucího, ale vlivného Jacksona.
V Bílém domě prosazoval „manifest destiny“ a v roce 1846 vedl zemi do války s Mexikem s cílem získat jeho území. Tvrdil, že Mexiko „napadlo“ USA po přestřelce u nejasně vymezeného Rio Grande, což ostře zpochybňoval illinoiský poslanec Abraham Lincoln. Po dvou letech bojů měla Amerika na kontě 13 780 padlých a výdaje 100 milionů dolarů; navzdory územním ziskům Polk čelil odporu veřejnosti. Ironií je, že jeho nástupce Zachary Taylor vyrostl v hvězdu právě díky velení v této válce.
Zisk 525 000 čtverečních mil nových teritorií rozpoutal v Kongresu nejvyhrocenější spor od revoluce: zda na nových územích povolit otroctví. Polk krátce po odchodu z úřadu zemřel na střevní onemocnění, které podle lékařů zhoršilo přepracování. Jeho odkaz tak zůstává dvojsečný – historicky významná expanze, ale i hořká cena za politiku bez kompromisů.
