Myšlenka vybudovat umělou vodní cestu přes Panamskou šíji se zrodila v polovině 19. století během hromadného stěhování osadníků do Kalifornie a Oregonu. První krok učinily Spojené státy v roce 1855, kdy dokončily železnici přes Panamu, tehdy součást Kolumbie. Tento krok vedl k řadě návrhů na vybudování kanálu, z nichž nejdále pokročil francouzský podnikatel Ferdinand de Lesseps, který dříve úspěšně dokončil Suezský průplav.
Francouzi začali stavět mořskou úroveň kanálu v roce 1881, avšak nedostatečné plánování, nemoci mezi dělníky a finanční potíže způsobily bankrot Lessepsovy společnosti v roce 1889. Americké zájmy ve výstavbě kanálu narostly po španělsko-americké válce, kdy se Spojené státy staly významnou námořní mocností. V roce 1902 schválil americký Kongres odkup francouzské společnosti, avšak Kolumbijský senát odmítl smlouvu, která by Spojeným státům poskytla práva k výstavbě.
V roce 1903 podpořil prezident Theodore Roosevelt nezávislostní hnutí v Panamě, které vedlo k odtržení od Kolumbie. Spojené státy uznaly novou Republiku Panama a podepsaly smlouvu, která jim zajistila výhradní kontrolu nad Panamským průplavem. Výstavba kanálu, jedné z největších stavebních projektů všech dob, začala v roce 1909 a vyžádala si přemístění 240 milionů kubických metrů zeminy a investici téměř 400 milionů dolarů.
Panamský průplav byl slavnostně otevřen 15. srpna 1914 a stal se klíčovým spojením mezi Atlantským a Tichým oceánem. V roce 1977 byla podepsána dohoda mezi USA a Panamou o předání kanálu pod panamskou kontrolu, což se uskutečnilo pokojnou cestou 31. prosince 1999.
